Ar pavojingas juodligės mikrobų toksinas gali nužudyti ligą?

General Anthrax Concept

Tyrimas parodė, kad juodligės mikrobo toksinas gali paveikti pelių skausmą.

Juodligė turi siaubingą reputaciją. Plačiai žinoma sunkių žmonių plaučių infekcijų ir negražių, net nesant ligos, gyvūnų ir žmonių odos pažeidimų priežastis. juodligė bakterijos netgi naudojamos kaip teroro ginklas.

Dabar naujo tyrimo išvados rodo, kad baisus gemalas turi netikėtą potencialą būti naudingas – vienas iš jo toksinų gali numalšinti daugelio rūšių skausmą gyvūnams.

Tyrimai atskleidė, kad šis specifinis juodligės toksinas pakeičia skausmą jaučiančių neuronų signalus ir, tikslingai patekęs į centrinės ir periferinės nervų sistemos neuronus, gali padėti tiems gyvūnams, kurie patiria sunkumų.

Darbas, kuriam vadovavo Harvardo medicinos mokyklos tyrėjai, bendradarbiaudami su pramonės mokslininkais ir kitų institucijų tyrėjais, buvo paskelbtas gruodžio 20 d. Gamtos neuromokslai.

Be to, komanda sujungė juodligės toksino komponentus su skirtingomis molekulinėmis apkrovomis ir perdavė juos neuronams, kurie jautė skausmą. Ši technika galėtų būti naudojama kuriant naujus tiksliai nukreiptus skausmo gydymo būdus, kurie veikia skausmo receptorius, bet neturi plačiai paplitusio esamų skausmą malšinančių vaistų, tokių kaip opioidai, sisteminio poveikio.

„Ši molekulinė platforma, kurioje naudojamas bakterinis toksinas medžiagai tiekti į neuronus ir moduliuoti jų funkcijas, yra naujas būdas nukreipti skausmą tarpininkaujančius neuronus“, – sakė vyresnysis tyrimo tyrėjas Isaacas Chiu, Harvardo medicinos Blavatniko instituto imunologijos docentas. Mokykla.

Pasak mokslininkų, poreikis išplėsti esamą skausmo valdymo arsenalą išlieka aktualus. Opioidai tebėra veiksmingiausi vaistai nuo skausmo, tačiau jie turi pavojingų šalutinių poveikių, ypač dėl jų gebėjimo perjungti smegenų atlygio sistemą, todėl jos sukelia priklausomybę, ir polinkį sulaikyti kvėpavimą, kuris gali būti mirtinas.

„Yra didžiulis klinikinis poreikis sukurti neopioidinius skausmo gydymo būdus, kurie nesukelia priklausomybės, bet veiksmingi skausmui malšinti“, – sakė pirmoji tyrimo autorė Nicole Yang, HMS mokslinė bendradarbė imunologijos srityje Chiu laboratorijoje. „Mūsų eksperimentai parodė, kad viena strategija, bent jau eksperimentiškai, gali konkrečiai nukreipti skausmo neuronus, naudojant šią toksišką bakteriją.

Tačiau mokslininkai perspėja, kad kol kas šis metodas tebėra tik eksperimentinis ir vis dar turi būti išbandytas ir toliau tobulinamas atliekant daugybę tyrimų su gyvūnais ir galiausiai su žmonėmis.

Pradėjo jungtis

Chiu laboratorijos mokslininkai jau seniai domėjosi mikrobų ir nervų bei imuninės sistemos sąveika. Ankstesnis Chiu vadovaujamas darbas parodė, kad kitos ligas sukeliančios bakterijos taip pat gali sąveikauti su neuronais ir modifikuoti jų signalą, kad padidintų skausmą. Tačiau tik keliuose tyrimuose buvo nagrinėjama, ar tam tikri mikrobai gali sumažinti skausmą ar jo išvengti. To nori Chiu ir Yang.

Dabartiniam tyrimui jie pradėjo bandydami nustatyti, kaip skausmą suvokiantys neuronai skiriasi nuo kitų žmogaus kūno neuronų. Norėdami tai padaryti, jie pirmiausia grįžo prie genų ekspresijos duomenų. Vienas iš dalykų, kuris patraukė jų dėmesį: skausmo skaidulos turi juodligės nervų receptorius, o kitų tipų neuronai neturi. Kitaip tariant, skausmo skaidulos yra struktūriškai paruoštos sąveikauti su juodligės bakterija. Jie stebėjosi, kodėl.

Neseniai paskelbti tyrimai atskleidžia tokį klausimą.

Rezultatai rodo, kad skausmas sumažėja, kai jutimo neuronai nugaros šaknies ganglijose, nervai, perduodantys skausmo signalus į nugaros smegenis, prisijungia prie dviejų specifinių baltymų, kuriuos gamina pati juodligės bakterija. Eksperimentai parodė, kad tai atsitinka, kai vienas iš bakterijų baltymų, apsauginis antigenas (PA), prisijungia prie nervinių ląstelių receptorių ir sudaro poras, kurios tarnauja kaip vartai į kitus du bakterinius baltymus – edemos faktorių (EF) ir mirtiną faktorių (LF). . ), kuris nunešamas į nervinę ląstelę. Be to, tyrimai rodo, kad PA ir EF kartu, vadinami edemos toksinu, keičia signalų perdavimą nervinėse ląstelėse – iš tikrųjų malšina skausmą.

Mikrobų evoliucijos keistenybės naudojamos naujoms terapijoms

Atlikdami daugybę eksperimentų, mokslininkai išsiaiškino, kad juodligės toksinas keičia žmogaus nervinių ląstelių signalą induose, o tai daro tą patį ir gyviems gyvūnams.

Suleidus nuodų į apatinius žiurkių stuburus, atsirado stiprus skausmą slopinantis poveikis, neleidžiantis gyvūnams pastebėti aukštos temperatūros ir mechaninių dirgiklių. Svarbu tai, kad kiti svarbūs gyvūnų rodikliai, tokie kaip širdies susitraukimų dažnis, kūno temperatūra ir motorinė koordinacija, nebuvo paveikti – tai pastebėjimas, kuris pabrėžia, kad šis metodas yra labai selektyvus ir tikslus nukreipiant pluoštus į skausmą ir skausmo slopinimą, be plataus sisteminio poveikio.

Be to, pelėms sušvirkštus juodligės toksino, sumažėjo dviejų skirtingų tipų skausmo simptomai: skausmas dėl uždegimo ir skausmas dėl nervų ląstelių pažeidimo, kuris dažnai atsiranda po traumos ir kai kurių virusinių infekcijų, tokių kaip juostinė pūslelinė ar juostinė pūslelinė, arba kaip diabeto ir vėžio gydymo komplikacija.

Be to, mokslininkai nustatė, kad skausmui mažėjant, gydomos nervinės ląstelės liko fiziologiškai nepažeistos – šis atradimas parodė, kad skausmą malšinantis poveikis atsirado ne dėl nervų ląstelių pažeidimo, o dėl modifikuoto signalo jose.

Paskutiniame etape komanda sukūrė nešiklį iš juodligės baltymų ir panaudojo jį kitoms skausmą malšinančioms medžiagoms tiekti į nervų ląsteles. Viena iš šių medžiagų yra botulino toksinas, kita potencialiai mirtina bakterija, žinoma dėl savo gebėjimo keisti nervinius signalus. Šis metodas taip pat apsaugojo nuo skausmo pelėms. Eksperimentai parodė, kad tai gali būti nauja tiekimo sistema, skirta skausmo taikymui.

„Paimame juodligės toksino dalis ir sumaišome su baltymų siunta, kurią norime išsiųsti“, – sakė Yang. „Ateityje galima galvoti apie įvairių tipų baltymus, kad būtų galima atlikti tikslinį gydymą.“

Mokslininkai perspėja, kad tęsiant darbą būtina atidžiai stebėti gydymo toksinais saugą, ypač atsižvelgiant į tai, kad juodligės baltymas užsikrėtus sutrikdo kraujo ir smegenų barjero vientisumą.

Nauji atradimai kelia dar vieną intriguojantį klausimą: kodėl evoliuciškai mikrobas nutildo skausmą?

Chiu mano, kad vienas iš paaiškinimų – daug labiau spekuliatyvus, pridūrė jis – gali būti, kad mikrobai sugalvojo būdus, kaip bendrauti su savo šeimininku, kad palengvintų jų plitimą ir išlikimą. Juodligės atveju šis prisitaikymo mechanizmas gali būti susijęs su pakitusiu signalizavimu, kuris trukdo šeimininkui aptikti skausmą, taigi ir mikrobų buvimą. Ši hipotezė padeda paaiškinti, kodėl juodos odos pažeidimai, kuriuos kartais sudaro juodligės bakterija, yra mažiau skausmingi, pridūrė Chiu.

Naujos išvados taip pat rodo naujas vaistų kūrimo galimybes, ne tik tradicinius mažų molekulių gydymo būdus, dabar sukurtus laboratorijose.

„Skausmui malšinti naudojant bakterines terapijas, kyla klausimas: ar galime išgauti analgetikų iš gamtos ir mikrobų?“, – sako Chiu. „Tai gali padidinti bendruomenės aprėptį ir įvairovę. medžiagų, kurių ieškome ieškodami. sprendimai“.

Nuoroda: „Judligės toksinai reguliuoja skausmo signalizaciją ir tiekia molekulines naudingas apkrovas ANTXR2 + DRG sensoriniams neuronams“, autoriai Nicole J. Yang, Jörg Isensee, Dylan V. Neel, Andreza U. Quadros, Han-Xiong Bear Zhang, Justas Lauzadis, Sai Man Liu , Stephanie Shiers, Andreea Belu, Shilpa Palan, Sandra Marlin, Jacquie Maignel, Angela Kennedy-Curran, Victoria S. Tong, Mahtab Moayeri, Pascal Röderer, Anja Nitzsche, Mike Lu, Bradley L. Pentelute, Oliver Brüstle, Vineeta Tripathi, A. Foster, Theodore J. Price, R. John Collier, Stephen H. Leppla, Michelino Puopolo, Bruce P. Bean, Thiago M. Cunha, Timas Hucho ir Isaac M. Chiu, 2021 m. gruodžio 20 d. Gamtos neuromokslai.
DOI: 10.1038 / s41593-021-00973-8

Šį tyrimą finansavo Burroughs Wellcome fondas; Chan-Zuckerberg iniciatyva; Ipsen Pharmaceuticals; Nacionaliniai sveikatos institutai (DP2AT009499, R01AI130019, R01NS036855, NIA 5T32AG000222 stipendija, NIH NIGMS T32GM007753 stipendija) ir NIH NINDS (NS111929); Nacionalinis alergijos ir infekcinių ligų institutas Intramural programa; Europos regioninės plėtros fondas (NeuRoWeg, EFRE-0800407 ir EFRE-0800408); Inovatyvių vaistų iniciatyvos 2 bendroji įmonė (116072-NGN-PET); ir Sa ~ o Paulo tyrimų fondas (2013/08216-2 Uždegiminių ligų tyrimų centras); Deutsche Forschungsgemeinschaft (271522021 ir 413120531), EFRE-0800384 ir LeitmarktAgentur.NRW (LS-1-1-020d).

Susijęs atskleidimas:

SML, SP, SM, JM, VT ir KAF yra „Ipsen“ darbuotojai. Chiu gavo remiamą mokslinių tyrimų paramą iš Ipsen, GSK ir Allergan bei yra GSK ir Kintai Therapeutics mokslinių konsultacinių tarybų narys. Šis darbas susijęs su patentinėmis paraiškomis PCT/US16/49099 ir PCT/US16/49106 „Skausmo gydymo kompozicijos ir metodai“, kuriose RJC, IMC, BLP, KAF, SP ir SML yra išradėjai. OB yra LIFE & BRAIN GmbH įkūrėjas ir akcininkas.

Parašykite komentarą

El. pašto adresas nebus skelbiamas. Būtini laukeliai pažymėti *